Twee Amerikaanse meiden trekken door Europa. Op zoek naar een nachtclub in Duitsland, belandt het tweetal met pech langs de weg. De meiden zoeken hulp in een afgelegen villa. Eigenaar dokter Heiter wil de dames maar wat graag helpen, al heeft hij geen al te nobele motieven. Deze chirurg wil namelijk een Siamese drieling maken: drie lichamen aan elkaar verbonden, de creatie van de 'the human centipede'...